(10)申请公布号
(43)申请公布日              (21)申请号 201410816409.0
(22)申请日 2014.12.24
C07D 471/04(2006.01)
(71)申请人常熟理工学院
地址215500 江苏省苏州市常熟市南三环路
99号
(72)发明人袁荣鑫  付任重  柴文  陈志凯
马运声  汪权
(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所
(普通合伙) 32204
代理人张俊范
(54)发明名称
吡咯喹啉醌的合成方法
(57)摘要
本发明公开了吡咯喹啉醌的合成方法，包括
以下步骤：以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原
料碱处理得化合物1；化合物1以离子液体催化下
甲酰化得化合物2；化合物2采用硼氢化钠还原得
化合物3；化合物3经重氮化后与HBF 4作用得化合
物4；化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化
合物5；化合物5用甲酸处理得化合物6；化合物
6以离子液体催化酰胺交换得化合物7；化合物7
与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8；化合
物8在Cu(OAc)2·H 2O 作用下通入氯化氢得化合物
9；化合物9碱性水解得化合物10。本发明原料便
宜，易得，而且稳定；反应产率高，反应速度快，产
物容易分离，催化剂可回收使用，绿环保。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页  说明书10页
(10)申请公布号CN 104557921 A (43)申请公布日2015.04.29
C N 104557921
A
1.吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，水溶后碱处理，再用乙酸乙酯萃取得化合物1；
buchi2)化合物1以甲酸为甲酰化试剂，杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下得到化合物2；
3)化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3；
4)化合物3经重氮化后与HBF
4
作用得化合物4；
5)化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5；
6)化合物5用甲酸处理得化合物6；
7)化合物6以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到化合物7；
8)化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8；
9)化合物8在Cu(OAc)
2·H
2
O作用下通入氯化氢得化合物9；
10)化合物9碱性水解得化合物10；
其具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物1合成化合物2的反应中，以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到产物，反应中化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1：1-5：0.01-0.05；所述步骤1中的具体反应步骤为：
所述杂多酸离子液体催化剂cat.的结构式为以下结构中的一种：
3.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物1合成化合物2的反应中，化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1：1.5：0.02。
4.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物6合成化合物7的反应中，以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过与胺类化合物的酰胺交换反应得到产物，反应中化合物6与胺类化合物、催化剂的投料摩尔比为1：1-5：0.01-0.05。
5.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物6合成化合物7的反应中，以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过与胺类化合物的酰胺交换反应得到产物，反应中化合物6与胺类化合物、催化剂的投料摩尔比为1：1.5：0.02。
吡咯喹啉醌的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及吡咯喹啉醌的合成方法。
背景技术
[0002] 吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone,PQQ)是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，
是继黄素核苷酸(FMN、FAD)和烟酰胺核苷酸(MAD、NADP)之后发现的第三种辅酶[1]。1979年Durin确定这个辅酶就是PQQ，随后Salisbury等测定了PQQ的分子结构[2]。PQQ作为一种具有多种生理功能的生物活性物质，在炎症、溶血性贫血、传输神经兴奋失调、肝病和骨质疏松症等疾病的方面具有很大的潜力，目前PQQ已被归入B族维生素，是人体必需的一种营养因子[3]。
[0003] PQQ的分子结构如下：
[0004]
[0005] [PQQ的化学合成]
[0006] 自从1979年PQQ分子被确定以来，PQQ就成为了有机合成的热点分子之一。PQQ 的首次全合成
是Steven M.Weinreb小组在1981年完成的[4]。当时，这一全合成路线并不理想，总共经过12步反应，总收率仅有2％，但是为以后的PQQ全合成奠定了基础。1982年，E.J.Corey小组设计了另一条新的合成路线，仅用8步反应，以20％的总产率得到了高纯度的PQQ[5]，但是这一全合成路线只适合于实验室制备毫克量级的产品，大大限制了PQQ工业化应用。随后，JamesB.Hendrickson等人以光催化反应为关键步骤，通过13步反应合成了PQQ，总产率12％[6]。由于光催化反应对反应设备和反应控制的要求都比较苛刻，因此并不适合工业化的生产。1983年，Charles W.Rees研究小组通过12步反应全合成了PQQ，但是这一合成路线中涉及了不易得到的原料和中间体，因此也不是理想的工艺路线[7]。之后，George Buchi、Jaap A.Jongejan和Pierre Martin都通过不同的合成策略全合成了PQQ[8]。2005年，Kou Hiroya等以金属催化有机反应为关键步骤，全合成了PQQ，但总产率仅有4.7％[9]，而且金属催化剂毒性大、价格昂贵。因此，研发一条切实可行的全合成路线，并且适于工业化生产PQQ是非常必要的。
[0007] [PQQ的生物合成]
[0008] 虽然PQQ已被发现30多年，但PQQ生物合成的途径至今并不明晰，但PQQ生物合成中所涉及的有关基因及其功能方面的研究已有一定进展。van Kleef等以C13标记的碳源培养PQQ产生菌，并利用核磁共振技术进行分析，对生丝微菌的PQQ合成过程进行研究，推测出PQQ的合成前体是谷氨酸和酪氨酸[10]。Houck等采用相同的方法对甲基扭脱杆菌
和生丝微菌进行了研究，也得到了相似的结果[11]。从以上结果可以确定，谷氨酸和酪氨酸是PQQ生物合成的前体物，推测的PQQ生物合成中的骨架来源如下[12]：
[0009]
[0010] 之后，vanKleef和Duine[10]在推断谷氨酸和酪氨酸为PQQ合成前体物之后，对PQQ的生物合成途径进行了推测，van Kleef和Duine假设的PQQ的生物合成途径如下：[0011]
[0012] Houck[11]等则提出了另外一条假定的PQQ合成途径。这两条假定途径有相同之处，但在合成后期环合反应发生的位置及先后顺序有所不同，Houck等假设的PQQ的生物合成途径如下：
[0013]
[0014] 研究证实，PQQ合成过程中缺少PqqC会产生一种PQQ合成中间产物，由于这种产物不稳定且含量低，因而难于纯化，长期以来一直无法确定其结构。Magnusson等通过高效液相谱分离到了上述PQQ合成中间产物，并采用二维核磁共振技术对该中间产物进行了