松弛素在心房颤动中的应用研究进展
buchi李瑞龄，赵志强△
摘要：心房颤动（AF）是一种常见的持续性心律失常，其发生机制尚不明确，涉及心肌电重构、结构重构、炎症反应、氧化应激等诸多方面，而近年来的研究显示松弛素（RLX）在心血管系统中发挥着重要作用，本文总结归纳了RLX 在AF中的可能的作用及其相关机制，为防治AF提供新思路。
关键词：心房颤动；松弛素；心房重构；基质金属蛋白酶类
中图分类号：R541.75文献标志码：A DOI：10.11958/20201643
Research progress of relaxin in atrial fibrillation
LI Rui-ling,ZHAO Zhi-qiang△
Department of Cardiology,the Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Cardiology,Tianjin Key Laboratory of Ionic-Molecular Function of Cardiovascular Disease,Tianjin300211,China
△Corresponding Author E-mail:**********************
Abstract:Atrial fibrillation(AF)is a common persistent arrhythmia.Its mechanism is still unclear,involving electrical remodeling,structural remodeling,inflammatory response,oxidative stress and many other aspects.Recent studies on relaxin (RLX)have shown that relaxin plays an important role in the cardiovascular system.This paper summarizes the potential role of RLX in AF and its related mechanisms,which provides a new way for the prevention and treatment of AF.
Key words:atrial fibrillation;relaxin;atrial remodeling;matrix metalloproteinases
心房颤动（AF）是临床上常见的持续性心律失常之一，其发生率随着年龄增长不断增高［1］。AF不仅影响患者生存质量，严重者还可导致脑卒中、心力衰竭等并发症［2-3］。松弛素（RLX）最初被认为是一种妊娠相关激素，最近研究发现RLX具有舒张血管、重塑细胞外基质、调节炎症和氧化应激反应、上调基质金属蛋白酶（MMPs）活性和抗纤维化等心脏保护作用，参与心血管系统的生理和病理过程［4］。诸多研究探讨了RLX在AF防治方面的优势，为更好地防治AF提供了新的思路和方向［5］。现就相关研究进展做一综述。
1RLX的生理特征
RLX由Frederick Hisaw于1926年首次发现，属胰岛素肽类激素。RLX与胰岛素化学结构相似，分子质量为6ku，由2条分别含22和35个氨基酸残基的A、B链组成，链内和链间皆由二硫键连接。RLX
是一种多功能的内分泌和旁分泌因子，广泛存在于脑、肝、肾、心血管等多种靶组织中。尽管RLX的分子结构与胰岛素相似，但两者作用的受体不同，具有不同的细胞效应。RLX受体属G蛋白偶联受体（GPCR），其胞外区含多个亮氨酸重复序列，因而又被称为富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体（LGRs），其包括4种亚型：RLX家族肽类受体1～4（RXFP1～4）［6］。
2RLX在AF中的潜在作用机制
2.1RLX与心房电重构电重构指各种心脏疾病引起的心房肌细胞离子通道、离子泵、离子交换体等功能或分布异常，导致心房肌异位（触发）激动和折返形成，诱发AF。Yue等［7］发现在AF犬模型中，实验组（接受400次/min心房起搏）Na+通道α亚基的表达较对照组（安装起搏器但未激活）明显降低，并且AF时心房率的加快降低了瞬间外向钾电流（I to）、L
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81370300）；天津市自然科学基金项目（17JCQNJC11400）；天津市卫生健康科技项目（ZC20143）作者单位：天津医科大学第二医院心脏科，天津心脏病学研究所，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室（邮编300211）
作者简介：李瑞龄（1996），女，硕士在读，主要从事心房颤动的诊断与方面研究。E-mail：**********************
△通信作者E-mail：**********************
综述
型钙电流（I CaL）和钠电流（I Na）的电流密度，延长了心律失常的持续时间。而RLX具有调节心脏离子电流的能力。Han等［8］发现RLX可引起兔心脏起搏细胞自发动作电位速度的可逆增加和I CaL的剂量依赖性增加。Parikh等［9］证实在自发性高血压大鼠模型中，RLX可通过增大I Na和促进连接蛋白43（Cx43）磷酸化来提高动作电位传导速度、逆转心肌细胞纤维化和肥大，从而抑制AF的发生；同样在老年大鼠中也得到相似结论，RLX可提高其心房动作电位传导速度，改善其恢复能力，并且I Na的增大与心脏钠通道基因（SCN5A）和电压门控钠离子通道蛋白（Nav1.5）表达增加有关，表明RLX是通过基因组机制而不是翻译后修饰来调控钠通道活性［10］。最新研究发现，RLX可通过激活经典的Wnt/β-catenin信号通路增加Nav1.5的表达和Cx43在闰盘的定位，逆转老年大鼠病理性电重构，提示RLX和Wnt/β-catenin 信号存在相互作用［11］。
2.2RLX与心房结构重构心房结构重构主要包括心房扩大和心房肌纤维化，其进展速度较电重构缓慢。心肌纤维化可机械性地打乱心房肌细胞纵向连接，增加成纤维细胞和心肌细胞间的接触，从而干扰兴奋传导，增加心房自发异位兴奋［12］。RLX可阻止心房重构的发生、发展，且具有抗心肌纤维化作用。与杂合子RLX（＋/－）和野生型RLX（＋/＋）小鼠相比，
RLX基因敲除（－/－）小鼠心房质量增加，左室舒张充盈受阻，心室胶原含量明显上升［13］。另有研
究证实，人RLX-2和人抗体IgG1的Fc段组成的融合蛋白RELAX10可显著减轻心肌肥大和纤维化［14］。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和转化生长因子（TGF）-β1在心房纤维化的形成中具有重要作用［15］。Samuel等［16］利用TGF-β1或AngⅡ刺激新生SD大鼠心肌成纤维细胞72h后，发现细胞内胶原蛋白表达显著增加；进一步研究发现，AngⅡ和TGF-β1的促纤维化作用可被RLX阻断，但RLX并没有改变胶原蛋白的基线表达水平，仅抑制了病理性胶原的产生，提示RLX阻断了激活成纤维细胞的细胞因子的作用，而不是直接改变胶原的表达［16］。另外有研究发现RLX模拟物ML290可通过抑制TGF-β1诱导的Smad2和Smad3磷酸化而发挥其抗纤维化作用［17］。在信号通路方面，有相关研究证实RLX主要通过其受体RXFP1、磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）1/2以及神经元型一氧化氮合酶（nNOS）/一氧化氮（NO）循环途径来阻断Smad2蛋白磷酸化，从而阻断TGF-β1的促纤维化作用［18］。RXFP1与抗纤维作用密切相关，RXFP1和血管紧张素2型受体（AT2R）可形成异
二聚体，此时RLX不直接与AT2R结合，而是通过RXFP1-AT2R异二聚体诱导其抗纤维化作用［19］。有报道称重组RLX（Serelaxin）能够增加自身受体RXFP1的表达，并且通过RXFP1抑制内皮间充质转化（EndMT），从而减轻心脏纤维化［20］。
2.3RLX与MMPs RLX还可下调MMPs抑制因子（TIMPs）及上调相关MMPs（MMP-2、MMP-9和MMP-13）的表达，避免心肌纤维化和肥大，延缓心脏重塑。RLX在AngⅡ和TGF-β1两种促纤维化因子同时存在时可增加MMP-2的表达和活性，导致胶原降解增加和沉积减少［16］。Ho等［21］在新生乳猪模型
上得到类似的结论，RLX可通过上调MMP-2表达干扰心脏重构。另有研究表明RLX可下调细胞内Ⅰ/Ⅲ型胶原和TIMP-2的表达，上调MMP-2和MMP-9的表达，通过提高MMP2/TIMP2比值和增加白细胞介素（IL）-10分泌，促进细胞外基质降解［22］。
2.4RLX的抗炎作用炎症在AF的机制中起着关键作用，AF患者血清中许多炎症标志物升高，主要包括C反应蛋白（CRP）、高敏CRP（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL、AngⅡ等［23］。RLX已被证实可减少中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞和巨噬细胞在内的多种炎性细胞在组织中的浸润；减少促炎和过敏细胞因子，如组胺、白三烯和5-羟胺的表达，同时抑制内皮细胞对中性粒细胞的黏附和巨噬细胞的浸润，促进M2型巨噬细胞极化［24］。在老年大鼠中，RLX抑制与炎症和心力衰竭相关的多个基因和信号通路相关基因的转录，如钙诱导的T淋巴细胞凋亡途径，树突细胞成熟途径等［25］。此外，该研究还发现RLX可降低雌性大鼠心室巨噬细胞浸润和心钠素水平，减弱补体级联激活相关炎症效应［25］。
2.5RLX与氧化应激心房率升高时炎性细胞浸润和钙超载可引起心房组织的氧化损伤，从而造成心房纤维化并导致持续性AF的发生。AngⅡ和TGF-β受体激活可产生大量活性氧，后者参与了心房纤维化和电重塑［26］。研究表明RLX可降低AngⅡ诱导的高血压中的氧化应激水平［27］。Boccalini等［28］发现RLX通过上调Notch-1信号通路的表达，保护缺血和氧化损伤的心肌细胞，减少凋亡。另有研究也发现RLX可抑制缺氧相关的乳酸脱氢酶（LDH）释放和活性氧的产生，并通过激活核因子E2相关因子2/血红
素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信号通路来保护心肌细胞［29］。RLX对高糖诱导的心肌细胞肥大和凋亡的保护作用部分是通过Notch-1途径实现的，这可能与减轻氧化应激有关［30］。
3RLX的心脏保护作用
研究表明，在大鼠心肌梗死的模型中，RLX可显著降低心肌细胞凋亡和胶原蛋白沉积，抑制快速性心律失常［31］。RLX可有效改善缺血/再灌注损伤，减少心肌损伤。在小鼠左心室低温梗死模型中，RLX 可明显减少梗死后AF的发作频率和持续时间［32］。
RLX的心脏保护作用还涉及到心肌的修复机制，RLX能促进新生小鼠心肌细胞增殖，增加心脏特异性转录因子（GATA-4和Nkx2-5）mRNA的表达，以及心脏结构相关分子（Cx43、CtnT和HCN4离子通道）的表达，促进未成熟心肌细胞的增殖和成熟［33］。4小结
综合RLX舒张血管、抗炎、抗纤维化和改善氧化应激等作用，其在心血管病领域有一定的应用前景。目前已开展了RLX在心力衰竭方面的相关临床研究［34］，但尚未确定其抗纤维化或抗心律失常特性的长期疗效，也没有确定重复给药策略能否获得最大益处。期待今后更大规模、时间更长的临床研究以进一步证明。
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（2020-06-10收稿2020-12-24修回）
（本文编辑胡小宁）
滥用致认知障碍与海马改变的研究进展
彭金芝1，李晓东2，王乾兴1△
摘要：是一种广泛应用于临床麻醉的解离麻醉剂，因具有致幻作用在全球范围内出现不同程度的滥用。
滥用可引起多方面的认知障碍，造成较大的家庭和社会负担。鉴于海马在认知中起着重要作用，本文就滥用所致的认知障碍及其与海马结构和功能改变的关系进行综述，为深入认识滥用所致的认知障碍及其提供新的思路和策略。
关键词：；物质相关性障碍；认知障碍；海马；神经元；细胞凋亡；细胞死亡
中图分类号：R749.6文献标志码：A DOI：10.11958/20203082
Research progress of cognitive dysfunction and hippocampal changes
induced by ketamine abuse
PENG Jin-zhi1,LI Xiao-dong2,WANG Qian-xing1△
1Department of Cell Biology,Zunyi Medical University,Zunyi563000,China;
2Guangzhou Huayou Detoxification Hospital Co.Ltd
△Corresponding Author E-mail:****************
Abstract:As a dissociative anesthetic,ketamine is widely used in clinical surgery anesthesia.Because of its hallucinogenic effect,ketamine has been abused in different degrees aroud the world.Ketamine abuse increases the burden
基金项目：国家科技部重点研发计划（2016YFC0800907）
作者单位：1遵义医科大学细胞生物学教研室（563000）；2广州华佑戒毒医院有限公司
作者简介：彭金芝（1984），女，硕士在读，主要从事成瘾医学研究。E-mail：***********************
△通信作者E-mail：****************
综述
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