脑白质病变的病理学及发病机制的研究进展
侯赋成;殷梅
【期刊名称】《临床神经病学杂志》
【年(卷),期】2018(031)004
【总页数】4页(P310-313)
【作 者】侯赋成;殷梅
【作者单位】650033 昆明医科大学;昆明医科大学第二附属医院神经内科
【正文语种】中 文
【中图分类】R741.02
脑白质病变(WMLs)在影像学中又称为脑白质疏松(LA)，是由Hachinski等[1]于1987年提出，指脑室旁和半卵圆中心白质的双侧对称的区域在CT上表现为低密度影，在MRI T2WI和(或)Fl
air序列上表现为高信号。有学者[2]根据WMLs不同部位将其分为深部白质病变(DWMLs)和脑室旁白质病变(PVWMLs)。目前研究[3-4]多认为，WMLs是脑小血管病(CSVD)最常见的类型之一。WMLs发病率高，发病机制尚不明确。为针对性预防和临床干预WMLs提供理论依据，本文就近年来WMLs的流行病学、病理学特点和发病机制进行综述。
1 流行病学
随着MRI成像技术的普及，WMLs的检出率越来越高。一项以社区44～48岁健康人为随机样本的研究[5]显示，WMLs在中年人中的患病率为50.9%。另一项基于欧洲的65～75岁的1 805个随机样本研究[6]显示，92%的人被发现有WMLs，其中DWMLs发生率为92%，PVWMLs发生率为75.9%。
2 病理学特点
由于活体脑白质组织不易获取，以往的病理研究组织标本多源于尸检。Simpson等[7]研究显示，WMLs可能与老化相关，脱髓鞘改变和轴索变性是WMLs基本病理机制，这与血-脑屏障功能障碍和脑白质低灌注密切相关。Brown等[8]通过对WMLs患者进行尸检发现，WMLs病
变存在广泛的细胞凋亡，少突胶质细胞严重丧失；老年人脑室周围的静脉胶原细胞增多，容易被血管壁中的多层胶原堵塞。这种胶原蛋白沉积在LA病变中特别多，而且还可导致其他缺血性脑血管病变。另有研究[9]显示，明显可视的WMLs是白质病理改变过程的最后阶段，是由正常脑白质逐渐改变进展而来。血-脑屏障的功能失调和组织液渗出到血管周围(主要是小动脉周围)是WMLs的早期病理改变[10]。WMLs早期的病理改变是可逆的，但是组织液的渗出是否一定存在血-脑屏障功能失调，目前尚不能肯定。在实际制作病理切片时可能会对病理组织成分造成影响，致使组织间液的流动不易被观察[11]。WMLs与血管危险因素和小血管疾病有关，提示WMLs源于缺血；低氧相关的分子表达[如炎症血管周围细胞内的基质金属蛋白酶(MMP)]、其他损伤、在候选免疫组织化学中的细胞保护通路以及基因表达基因芯片的研究均支持缺血、缺氧的作用；免疫激活、血-脑屏障功能障碍、改变细胞的代谢途径和胶质细胞损伤也参与了WMLs发病机制。这些异常并不局限于WMLs，也存在于病变大脑的正常脑白质中[12]。目前多数研究[8,10,12-14]证实，WMLs的病理改变主要有血-脑屏障的功能失调、组织液渗出、血管周围间隙增宽、神经纤维节段性髓鞘内水肿、弥漫性或局域性脱髓鞘和轴突损伤、少突胶质细胞减少、星形胶质细胞和小胶质细胞反应性增生以及脑白质供血小动脉硬化。总之，WMLs存在于活动的病理过程与复杂的发病机制中，这些病理机制也许能提示一些一级和二级干预的靶点。
3 发病机制
WMLs的发病机制目前尚未明确，主要学说包括低灌注所致缺血缺氧、血-脑屏障受损、脑室周围静脉胶原增生沉积、氧化应激与炎症反应、细胞凋亡以及基因遗传学。
3.1 低灌注所致缺血缺氧 脑内血流低灌注可以引起脑缺氧，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)可以引起全身组织缺氧。慢性缺氧可以导致慢性脑损伤，其中以脑白质较易受损。Wakita等[15]研究发现，慢性脑灌注不足在脑白质中诱导胶质细胞活化，而这种激活似乎是脑白质随后发生变化的早期指标，提示WMLs可能由缺血造成。Tummala等[16]研究显示，OSAHS的严重程度在白质损伤中起着重要作用。Kim等[17]基于大量样本的横断面分析研究显示，相比无OSAHS的人，中度到重度的OSAHS与WMLs存在显著相关(OR=2.08，95%CI：1.05～4.13)。缺氧可能通过氧化应激或炎症介导脑损伤。Choi等[18]对以社区为基础的420个参与者进行横断面研究发现，OSAHS与端粒长度缩短的相互作用介导了脑白质的病变，与缺氧相关的氧化应激可能是OSAHS与端粒长度缩短产生相互作用的基础机制之一。
3.1.1 颅内血管解剖学机制 脑白质的血供主要来源于垂直于脑表面的穿通动脉。该动脉走行
长，多为终末动脉，侧支循环少。(1)近皮质白质区域：此区的神经纤维走形呈U型，该部分由供应白质的长穿支滋养动脉和供应皮质的短分支动脉双重供血，故较少发生白质病变。(2)皮质下白质：该部分的血供主要来源于颅内软脑膜动脉的分支深穿支动脉，动脉行走相对较短，正常情况下并不容易引起该区域缺血，多在血管病变的情况下才引起缺血。(3)脑室旁白质：脑室旁白质解剖学定义为脑室旁3～13 mm区域。供应该区域血液的血管为室管的膜下动脉的脉络膜动脉以及垂直分出的纹状体动脉终末支小动脉。这两条动脉与皮质的穿支动脉吻合稀少，侧支循环较差。在脑缺血或低灌注时，该区域最易发生缺血。(4)分水岭区：供应皮质下白质和脑室周围白质的两组血管吻合较少，侧支循环极少，形成了供血极差的直径约3～10 mm的区域，极其容易受血压及血液灌注的影响。脑白质供血动脉的分布、走形及调节能力较差的特点共同决定了白质的供血量及供氧量远低于灰质，也就决定了该区极其容易受脑缺血和低灌注的影响发生WMLs。
3.1.2 供血动脉病变 任何脑供血血管出现病变且又不能及时代偿时就会引起低灌注和缺血。血管病变以颈动脉内斑块及其内膜增厚、颅内外大动脉狭窄、脑小血管病变(包括小血管动脉粥样硬化、脂质透明样变及小动脉硬化)常见。Saba等[19]采用多排CT技术对90例老年WMLs患者进行血管造影扫描显示，颈动脉壁增厚与WMLs显著相关，提示血管病变引起的
低灌注和缺血可能是WMLs的发生机制。有研究[20]显示，WMLs的脑内小动脉硬化程度较非WMLs患者明显升高，且小动脉硬化程度与小动脉管径成反比。小动脉越细、血流量越少，血管活性因子分泌就越少，硬化程度越高，最终导致脑内低灌注和缺血缺氧。
3.1.3 脑血流量自动调节受损 血液动力学变化可能涉及WMLs发病机制，脑血流量自动调节受损可能促进WMLs的发生发展。Zaccai等[21]基于人的鹿特丹扫描研究表明，动脉硬度增加与较大体积的WMLs有关。Mok等[22]采用TCD和MRI调查205名老年人的大脑中动脉搏动指数(PI)与WMLs的关系，发现PI与WMLs严重程度相关，PI正常者患严重WMLs的机会很低。
3.1.4 血管内皮细胞受损 血管内皮细胞损伤可能为血管病变起始阶段。动物研究[23]显示，纤溶酶致使动脉血管壁发生急性纤维蛋白样坏死和内皮通透性增加，血浆成分进入穿孔动脉壁和周围脑组织是动脉血管壁纤维蛋白样坏死和血管周围损伤发展的第一步。凋亡信号调节激酶1(ASK1)是氧敏感性蛋白激酶，其激活是缺氧引起凋亡过程中最重要的途径。Koibuchi等[24]研究发现，氧化应激-ASK1-p38级联通过使内皮紧密连接中断导致的血-脑屏障受损，在认知障碍发病机制中起重要作用。ASK1可能是慢性脑灌注不足导致的认知障碍的靶点。
buchi
3.2 血-脑屏障受损 Sandercock等[25]认为，血-脑屏障功能障碍和穿通动脉内皮细胞损伤致使血浆成分渗漏到血管壁和周围脑组织导致的神经元损伤可能是WMLs常见的发病机制。另外，Farrall等[26]对血-脑屏障与衰老和微血管疾病进行Meta分析发现，血-脑屏障通透性在脑微血管病变的患者中发生改变；血-脑屏障通透性会随着自身的正常老化而增加，这可能是脑微血管病发病或恶化的重要机制。Wardlaw等[27]采用队列研究发现，脑白质高信号区血-脑屏障渗漏增加，并认为该现象能预测认知的恶化，而血-脑屏障功能障碍是脑小血管疾病和痴呆的核心机制。以上诸多研究[25-27]可以证实，血-脑屏障功能障碍是WMLs主要发病机制之一。
3.3 炎症反应与氧化应激 炎症反应是脑缺血缺氧后致继发性脑损害的主要机制之一。Prins等[28]对1 033名参与者进行C反应蛋白水平检测发现，炎症过程可能参与脑小血管病变，特别是WMLs的发展。炎症反应具有级联放大作用，需要各种炎症介质、因子的参与。胶质细胞约占白质脑细胞的90%，主要包括少突胶质细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞。胶质细胞起着营养和支持神经元、保持神经系统的稳定性和整体结构以及释放炎症介质的作用。当脑细胞受损、缺血缺氧或出现应激时，IL-3、粒细胞集落刺激因子及巨噬细胞集落刺激因子可介导小胶质细胞增生，IL-1和IL-6可刺激星形胶质细胞增生。Snyder等[29]对成年雄性大鼠进
行7 d的慢性间歇性缺氧(CIH)发现，CIH可以显著促进循环氧化应激和炎症。神经元和巨噬细胞均有助于CIH诱导的氧化应激和炎症，CIH所致氧化应激和炎症依赖于中枢血管紧张素受体和CIH高血压。小胶质细胞持续性活化、增生，产生多种促炎因子、神经毒性介质及炎性介质损伤脑白质细胞。星形胶质细胞可以分泌NO，介导少突胶质细胞凋亡、产生炎性介质介导脑组损伤，并促进瘢痕形成，阻碍神经轴突的修复。有病理研究[30]表明，炎症血管周围细胞内的MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-9)增加。脑组织缺氧可以导致MMP和环氧合酶-2(COX-2)过多表达，进而引起一系列损伤事件，包括神经炎症、组织损伤、血-脑屏障破坏、轴突受损、少突胶质细胞死亡和髓鞘脱落。总之，炎症和氧化应激可能参与了WMLs的发病机制，但具体过程目前仍不清楚，需进一步研究。
3.4 细胞凋亡 细胞凋亡过程紊乱可能与WMLs及其他多种疾病相关。Brown等[31]用TUNEL法对WMLs组织切片染发现，神经纤维中DNA断裂的细胞(TUNEL阳性细胞)数量在LA病变的面积中为相邻白质面积的2.5倍(P=0.004)，是附近皮质的25倍(P<0.001)。此研究结果表明，主要是少突胶质细胞的凋亡参与WMLs的发病机制。而WMLs近周的白质细胞陆续的凋亡表明，WMLs是进行性的细胞丢失和扩张的结果。Tomimoto等[32]对慢性脑灌注不全大鼠研究发现，与假手术组比较，手术后3～30 d DNA断裂的细胞数量增加了3～8倍。用TUNEL
和免疫组化对星形胶质细胞或少突胶质细胞标记物进行标记，显示两种神经胶质均发生DNA断裂。白质少突胶质细胞以及灰质的星形胶质细胞和神经元中的caspase-3上调。涉及凋亡信号的分子如TNF-α和Bax也在神经胶质细胞中上调。这些结果表明，慢性脑灌注不全引起的WMLs与少突胶质细胞DNA断裂有关。细胞凋亡的过程极其复杂，细胞凋亡引起WMLs的具体机制仍不明确，还需要进一步探索。
3.5 遗传 基因遗传和变异是近年来各疾病的研究热点，而WMLs与基因遗传或基因变异的关系也受到许多学者的重视。Sachdev等[33]研究发现，白质高信号具有很强的遗传作用，但是深部受遗传的影响比脑室周围和其他脑区域高；白质高信号在不同脑区域和不同性别有异质性，遗传对女性的影响更大。近期的一项基因学研究[34]也提到，WMLs的遗传可能性为55%～80%，并支持炎症反应和免疫应答机制。水通道蛋白-4(AQP-4)是CNS中的主要水通道蛋白，参与血-脑屏障发育、功能和完整性，其功能障碍可诱发多种神经系统疾病。Yadav等[35]研究表明，AQP-4遗传变异和单倍体可能是WMLs的危险因素。Claudin-1基因的遗传变异与WMLs的发展相关，因为血-脑屏障的连接复合物由紧密连接(TJ)和黏附连接(AJ)组成，Claudin-1是TJ的组成部分。Yadav等[36]首次证实了TJ组分Claudin-1及其与WMLs相关的单倍体的遗传多态性。另外，Debette等[37]在染体17q25的一个基因座上发现了6个新
的与WMLs风险相关的单核苷酸多态性(SNPs)，包括WBP2、TRIM65、TRIM47、MRPL38、FBF1和ACOX1。该基因座的进一步表征可以为脑白质高信号的发病机制提供新的见解。基因突变或SNPs已被确定为不同种族中WMLs的危险因素。然而，Huang等[38]对244名中国受试人进行常见的和新型的遗传变异复制研究表明，遗传变异与WMLs风险无关。该研究强烈指出了洛杉矶遗传学的种族差异，并认为还需进一步行全基因组关联研究和候选基因关联研究，以重新评估以前的发现，筛选WMLs在中国的新型风险基因。到目前为止，在亚洲人，特别是中国人，还没有进行大规模的变异基因复制研究。Assareh等[39]研究显示，遗传因素对于报告高遗传性的双胞胎和家族研究十分重要。并描述了几种基因突变导致表现为WMLs的单基因疾病，如法布里病、脑常染体显性动脉病变、皮质下梗死和白质脑病。因为大多数具有WMLs的个体不具有孟德尔病，所以重点是将SNPs作为WMLs的遗传风险标记。目前候选基因包括参与胆固醇调节和动脉粥样硬化、高血压、神经元修复、同型半胱氨酸水平和氧化应激的基因。此外，尽管已经有了一些全基因组连锁研究，但仅一项为全基因组关联研究[40]。对广泛年龄大样本进行纵向研究检查全基因组关联的协作努力是必要的，识别WMLs的病因对识别遗传上发生白质病变危险的个体有重要的意义。