附件10
儿童慢性活动性EB病毒感染诊疗规范
(2021年版)
一、概述
慢性活动性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞引起的淋巴增殖性疾病，2016 年WHO 将 CAEBV 分类为 EBV 相关T 或 NK 细胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or
NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的发病机制并不完全清楚，机体的免疫功能缺陷或病毒基因组片段缺失导致机体的免疫系统不能控制 EBV 在体内的活动是可能的发病机制。CAEBV 临床表现有两个特点：系统性炎症表现和肿瘤性增生表现。EBV 相关噬血细胞综合征
（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系统性炎症的重要表现。CAEBV 在疾病的
发展过程中有可能最终转化为 EBV 相关淋巴瘤。被 EBV 感染的T 或 NK 细胞浸润组织脏器导致多个系统和脏器损害，浸润血管并继发免疫反应导致血管炎的发生。种痘样水疱病（hydroa vacciniforme， HV）和重度蚊虫叮咬过敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是两种典型的 CAEBV 引起的皮肤损害。
二、适用范围
符合下述CAEBV诊断标准的患儿。
三、诊断
（一）临床表现
1.CAEBV的临床表现多种多样，其主要特征是传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）样症状持续或反复存在。主要表现为发热、咽峡炎、肝、脾、淋巴结肿大、皮疹等。
2.血液系统：白细胞减低（或增高）、贫血或血小板减少、肝脾淋巴结肿大。
3.消化系统：腹泻、消化道溃疡、出血、肝功损害、黄疸。
4.呼吸系统：肺间质病变为主，可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，严重时可出现浆膜腔积液。
5.皮肤黏膜：严重蚊虫叮咬过敏(sMBA)和种痘样水疱病(HV)，口唇或咽部疱疹。
6.心血管系统：心肌炎、血管炎，动脉瘤或肺动脉高压。
7.中枢神经系统：可表现为后部白质脑病或血管炎，临床主要表现为头痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等。
8.其他：如眼葡萄膜炎。
9.危及生命的并发症：如HLH、消化道溃疡大出血或穿孔、冠脉瘤或其他动脉瘤以及难治性淋巴瘤。
（二）实验室检查
1.EBV病毒相关检查
（1）EBV抗体检测：包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、
VCA/EA-IgA、NA-IgG等阳性并滴度升高。
（3）EBER：活检病理组织EBER阳性。
2.血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血最多见，合并HLH时血细胞减低比较明显。
3.骨髓检查：骨髓细胞学检查主要用于除外白血病、淋巴瘤等骨髓浸润，合并HLH时骨髓中可见噬血现象，无恶性细胞浸润。CAEBV累及骨髓时骨髓活检可以显示EBV相关T/NK 淋巴细胞增殖，EBER阳性。
4.血生化：可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程度升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高等，合并HLH时可有甘油三酯升高。
5.凝血功能：合并HLH时常有凝血功能异常，低纤维蛋白原血症，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长。
6.细胞因子水平：合并HLH时可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受体α链升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。
7.铁蛋白：合并HLH时铁蛋白明显升高。
（三）影像学检查
1.B超：腹部B超可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况，
同时探查有无脏器实质异常、各种占位性病变以及腹腔大动脉有无动脉瘤。颈部B超可明确颈部淋巴结肿大情况及结构是否有异常。冠状动脉超声可明确有无冠脉增宽或冠脉瘤。
2.CT检查：肺部受累的患儿胸部CT可表现为间质性肺炎， 可有胸腔积液等表现。鼻咽部CT可协助除外EBV相关结外NK/T细胞淋巴瘤。
3.头颅MRI：中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表现为脑沟回增深、增宽等征象，主要为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变；也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。
（四）其他检查
1.基因检查：目前已知与CAEBV明确相关的基因不多，如PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因检测的阳性率非常低。
2.活检病理检查：如骨髓、淋巴结、肝脾等组织活检可提示EBV相关T或NK淋巴细胞增殖，并可协助除外淋巴瘤。病理还可协助分级诊断。
3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或单克隆重排。
（五）儿童CAEBV的诊断标准
日本 EBV 协作组 2005 年提出CAEBV 诊疗建议，并在 2015
年对其进行了更新（表 1），强调了 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞。
（六）鉴别诊断
CAEBV主要与以下疾病进行鉴别。
1.传染性单核细胞增多症（IM）：IM 为 EBV儿童活动 初次感染引起的，主要表现为发热、咽峡炎、肝脾和淋巴结肿大、肝功损害，严重者可合并 HLH、EBV 脑炎或动脉瘤，全血和血浆EBV-DNA 一过性升高，上述表现与 CAEBV 不易鉴别，但 CAEBV 病程迁延大于 3 个月，EBV 抗体谱有助于二者鉴别，IM 通常EBV VCA IgM 或低亲合力 VCA IgG 阳性，提示近期感染，CAEBV 通常 EBV NA IgG 和高亲合力 VCA IgG 阳性，提示既往感染。
2.血液系统恶性肿瘤：如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相关淋巴瘤，如 NK/T 细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤等， 均可表现为发热、肝脾淋巴结肿大，甚至合并 HLH，鉴别主要靠活检病理检查。
3.其他免疫缺陷综合征：如 Wiskott-Aldrich 综合征、X 连锁淋巴增殖性疾病和严重联合免疫缺陷病、某些获得性免疫抑制状态等情况下，合并 EBV 感染时可以出现与 CAEBV 类似的临床表现。基因学检测有助于鉴别诊断。
四、
目前国内外无统一方案，单纯抗病毒无效，免疫抑制、细胞毒药物化疗或 CTL 细胞暂时有效，但大多数病人会再次复发、疾病进展。目前 CAEBV 的主要参照日本 EBV 协作组提出的“三步疗法”，除常规对症支持外主要靠化疗和异基因造血干细胞移植。移植前疾病的状态与移植后生存率相关，因此移植前需要化疗来控制炎症反应并清除 EBV 感染的淋巴细胞。
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