氢化可的松的合成工艺改进
潘建洪，方从申，陈
凯，顾光志
(台州仙琚药业有限公司，浙江
台州
317016)
摘要：以17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为原料，经溴羟化、
脱溴及水解等三步反应合成目标化合物氢化可的松。溴代物不经分离并采用氢化三丁基锡代替传统的铬试剂进行脱溴反应，减少了操作步骤及三废排放量，并使反应总收率达到68%。产物结构经1H NMR 、13C NMR 及熔点等数据确证。
关键词：氢化可的松；脱溴;17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；溴羟化
文章编号:1006-4184(2019)10-0014-04
收稿日期:2019-08-08
作者简介：潘建洪(1979-)，男，浙江台州人，硕士，工程师，主要从事药物及中间体的合成。E-mail :pjh@xjpharma 。
0前言
buchi氢化可的松(Hydrocortisone ,1)，化学名称为
11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，属肾上腺皮质激素类药物，具有重要的生理活性,
如抗炎、抗病毒、抗过敏、抗休克等作用，临床上广泛应用于肾上腺皮质功能减退、类风湿性关节炎、痛风、慢性肾炎、系统性红斑狼疮、增生性皮肤疾患等疾病的[1-2]。由于氢化可的松的临床应用范围广，市场需求大，其合成方法得到了医药工作者的高度重视，研究人员已报道了多种该药物的合成方法，经总结概括，主要可分为以下
两种：方法(1)[4-7]：以16α,17α-环氧黄体酮(2)作为起始原料，经黑根霉菌氧化得到α-羟基化物(3)，再经氧化及HBr 环氧开环得到中间体4，通过进一步的脱溴、碘代及取代反应得到化合物
5
图1图2
后，再经保护、还原、脱保护、水解得到目标产物1(图2)。该工艺步骤长，总收率及原子经济性较低，三废排放量大，产业化难度较大。
方法(2)[8-12]：以17-羟基-4,9-二烯孕甾-3,
20-二酮(2)为起始原料，经过溴羟化、脱溴、碘代、取代基水解等五步反应可制备得到氢化可的松(图3)。与方法(1)相比，方法(2)的路线更短，操作更简洁，更易实现产业化。
图3
本文在路线(2)的基础上作进一步改进，主要改进点为以下两方面:(1)用氢化三丁基锡代替传统的脱溴试剂铬;(2)溴代物不经分离纯化，直接用于下一步脱溴反应。经工艺改进后，整条路线无需柱层析，总收
率达到68%，同时减少了三废的排放量。
1实验
1.1主要仪器和原料
Bruker 400MHz 型核磁共振仪(CDCl 3为溶
剂,TMS 为内标);Buchi 数字熔点仪(温度未矫正);Thermo Finnigan 质谱仪。
化合物10为企业自产；其余原料及试剂均为试剂级，阿拉丁试剂有限公司。1.2化合物的合成
(1)11的合成
向100mL 三口烧瓶中加入原料9(1.93g ,
5mmol )，二溴海因(0.86g ,3mmol )，并加入50mL 丙酮、0.2mL 高氯酸(70%)及2.5mL 水搅
拌溶解完全后，冷却至0℃反应2h 。待反应结束后，向反应液中加入50mL 二氯甲烷及25mL 水，萃取分层，有机层经无水硫酸钠干燥后低温真空浓缩至干。
将残留物溶于50mL DMF 中，于N 2氛围下
缓慢滴加氢化三丁基锡(4.35g ,15mmol )，滴毕，升温至90℃保温反应,TLC 跟踪反应完全后冷却至室温，将反应液倒入200mL 饱和NaCl 溶液中水析，过滤后烘干，得到白固体氢化可的松-21-醋酸酯1.5g ，收率74%(以原料9计)。熔点:
218.2℃~220.6℃(lit.[13]:219℃~220℃).
(2)1的合成
向100mL 单口烧瓶中加入双羟基化合物11
(2.02g ,5mmol )、NaOH (0.3g ,7.5mmol )、20mL 甲醇及5mL 二氯甲烷，于室温下搅拌,TLC 跟踪反应完全后，滴加醋酸至pH=7。减压浓缩蒸去大部分溶剂后，残余物冷冻结晶，得到白固体氢化可的松1.67g ，收率为92%。熔点:219.5℃~220.8℃(lit.[14]:217℃);1H NMR δ:5.57(s ,1H ),5.18(s ,1H ),4.65(t ,J =6.0Hz ,1H ),4.51(dd ,J 1=6.0Hz ,J 2=19.2Hz ,1H ),4.32~
4.22(m ,2H ),4.08(J 1=6.0Hz ,J 2=19.2Hz ,1H ),2.62~2.53(m ,1H ),2.48~2.31(m ,2H ),2.24~2.05(m ,3H ),1.99~1.61(m ,6H ),1.54
(d ,11.6Hz ,1H ),1.47~1.19(m ,5H ),1.07~0.92(m ,1H ),0.91~0.82(m ,1H ),0.75(s ,3H );
13
C NMR δ:212.1,198.5,172.8,122.0,
88.9,66.9,66.3,56.0,52.0,46.8,34.5,34.0,33.4,33.3,31.9,31.7,23.8,20.9,17.4。
3结果与讨论
3.1溴羟化反应影响因素研究
不同的溴代试剂在反应活性上存在一定的差异，考察了N-溴代丁二酰亚胺(NBS )、二溴海因(DBDMH )、三溴异氰尿酸(TBCA )等常用溴代试剂及其用量对反应的影响，结果见表1。由表1中的数据可得:NBS ,DBDMH 及TBCA 均适用于该溴羟化反应，而二溴海因表现出比其他两组更好的反应活性。随后对反应温度作了进一步优化，结果表明，适当降低反应温度有利于溴羟化产物的生成，当温度为0℃时，收率可提升至63%；但进一步降低温度时，由于反应速率变慢而导致收
率降低。增加DBDMH 的用量至0.6eq 时，反应收率可提高至69%；继续增大用量则对产物收率的提高并无促进作用。加入催化量的高氯酸(70%)对反应有明显的促进作用，收率可提升至76%。
a.反应条件：原料9(5mmol )，溴代试剂(0.33eq ~
1.0eq )，温度(-5℃~25℃)，丙酮50mL ，水5mL ,2h ;b.分
离收率;c.0.2mL 高氯酸(70%)。
a.除了溶剂及反应时间外，其它反应条件同表1;
b.分
离收率。
在得到较优的溴代试剂及用量，并确定较佳反应时间后，对于溴羟化反应的溶剂及反应时间做了进一步考察，结果见表2。首先，将有机溶剂与水的比例设为10∶1，考察了除丙酮外其余常用有机溶剂对该反应的影响。当选用THF 、CH 3CN 等与水互溶的溶剂时，反应可以顺利地进行，但收率要低于丙酮组反应;EtOAc 由于与水不互溶,
导致反应在非均相中进行，使得产物收率大幅度降低。随后，进一步考察了丙酮与水的比例，将acetone/H 2O 的比例调整至20∶1时，产物收率可
达86%；进一步降低含水量则对反应具有一定的抑制作用。最后，通过对反应时间进一步考察发现,2h 即可使反应基本完全。3.2脱溴反应影响因素研究
化合物10经过脱溴反应可以得到双羟基产物11。通过加入CrCl 3与锌粉原位生成CrCl 2是常用的脱溴方
法。本项研究采用氢化三丁基锡(TBH )代替传统的CrCl 3/Zn 脱溴体系，并考察了试剂用量、反应温度及反应时间对产物11收率的影响，结果见表3。在控制脱溴试剂用量及反应时间相同的条件下，随着反应温度的升高，产物收率也随之提高，当温度升至90℃时，产物1的收率可达71%。随后，对脱溴试剂TBH 的用量作了进一步筛选，实验结果表明,3个当量的TBH 即可使原料基本转化完全，收率可达83%。反应时间的优化实验表明，缩短反应时间至1h 时，由于部分原料未转化完全，导致收率降低至65%；延长反应时间并未能促进收率的提高。
为了进一步简化实验步骤，增加反应总收率。尝试对溴代物经简单后处理后，不经分离，直接用于下一步的脱溴反应。反应结果表明，以9为起始原料，在不分离溴代物中间体的情况下，经溴羟化、脱溴两步反应，以74%的收率得到目标化合物11。
a.反应条件：原料10(5mmol )，脱溴试剂(2.0~
4.0eq )，温度(25℃~100℃),DMF :50mL ,1~3h ;b.分离收率。
4结论
综上所述，以17α-羟基孕甾-4,9(11)-二
溶剂
时间/h 收率/%b
acetone/H 2O (10∶1)276THF/H 2O (10∶1)
263CH 3CN/H 2O (10∶1)265EtOAc/H 2O (10∶1)212acetone/H 2O (20∶1)286acetone/H 2O (30∶1)277acetone/H 2O (20∶1)180acetone/H 2O (20∶1)3
86
表2反应溶剂及时间对化合物10收率的影响a Table 2Effect of solvents and reaction time on
the yield of compound 10
溴代试剂温度/℃用量/eq.收率/%b
NBS 25  1.045DBDMH 250.556TBCA 250.3350DBDMH 100.560DBDMH 00.563DBDMH -50.557DBDMH 00.669DBDMH 00.768DBDMH
0.6
76c
表1溴代试剂及其用量、反应温度等条件筛选a Table 1Screening of brominated reagents and its
loading ,and reaction temperature
TBH/eq.温度/℃时间/h 收率b /%2252trace 260247290
27121002
69
3902834902833901653
100379表3脱溴反应影响因素研究a
Table 3Investigation on the influencing factors
on derbromination reaction
Improvement on the Synthesis of Hydrocortisone
PAN Jian-hong ,FANG Cong-shen ,CHEN Kai ,GU Guang-zhi
(Taizhou Xianju Pharmaceutical Co.,Ltd.,Taizhou ,Zhejiang 317016,China )
Abstract :The desired product hydrocortisone was synthesized via hxdroxybromination ,debromination
and hydrolysis by using 17α-Hydroxy-11-deoxycorticosterone-21-acetate as the raw material.The brominat ⁃ed intermediate was not isolated ,and the debromination was realized via applying tributyltin hydride as de ⁃bromination reagent rather than the traditional chromium.The synthetic process was simplified ,and waste was reduced ,leading to the increasement of the total yield to 68%.The structure of product was confirmed
by 1H NMR ,13C NMR and MS (ESI ).Keywords :hydrocortisone ;debromination ;17α-hydroxy -11-deoxycorticosterone -21-acetate ;hy ⁃droxybromination
烯-3,20-二酮-21-醋酸(9)作为原料，经过溴羟化、脱溴及水解等三步反应得到产物氢化可的松(1)，总收率达到68%。其中，采用氢化三丁基锡代替传统的铬试剂进行脱溴反应，减少了三废排放量；溴羟化中间体不分离而直接进行脱溴反应，简化了后处理步骤，提高了反应总收率。该工艺操作简单，所用试剂较环保，适合工业化生产。参考文献:
[1]Neeck G.Fifty years of experience with cortisone therapy
in the study and treatment of rheumatoid arthritis[J].Ann.Ny.Acad.Sci.,2002,966:28-38.
[2]
Schiffer L ,Anderko S ,Hobler A ,et al.A recombinant
CYP11B1dependent Escherichia coli biocatalyst for selec ⁃tive cortisol production and optimization towards a prepara ⁃tive scale[J].Microb.Cell Fact.,2015,14:25-36.
[3]Gloor B ,Uhl W ,Tcholakov O ,et al.Hydrocortisone
treatment of early SIRS in acute experimental pancreatitis [J].Digest.Dis.Sci.,2001,46:2154-2161.[4]赵建英.发酵生物合成制备霉菌氧化物工艺:CN ,
105543321A[P].2016-05-04.
[5]
Peterson D H ,Meister P D ,Weintraub A ,et al.Microbi ⁃
ological transformation of ation of
16α,17α-oxidoprogesterone to 11α-hydroxy-16α,17α-oxidoprogesterone by Rhizopus Nigricans Ehrb.(A.T.C.C.6227b )[J].J.Am.Chem.Soc.,1955,77:4428-4429.[6]周秋火.一种泼尼松的制备方法:CN ,102617686A[P].2012-08-01.
[7]
王海波，李合兴.一种氢化可的松的制备工艺:
CN102827231A[P].2012-09-25.
[8]Huber J E ,Fleming J A.9α-Dehalogenation process :US ,005426198A[P].1995-06-20.[9]
卢彦昌，丁丽.氢化可的松及其衍生物的制备:CN ,
101397321A[P].2009-04-01.
[10]卢彦昌，孙亮，陈松，等.一种还原甾体的合成工艺:CN ,102746357A[P].2012-10-24.
[11]张杰，王淑丽.一种氢化可的松的制备方法:CN ,107619423A[P].2018-01-23.[12]许东新，王焕平.一种醋酸氢化可的松的制备方法:CN ,107400153A[P].2017-11-28.[13]Wendler N L ,Huang M L ,Tishler M.
Synthesis of 11-hydroxylated cortical steroids.The preferential reduction of carbonyl systems in the presence of carbon-nitrogen multi ⁃ple bonds [J].J.Am.Chem.Soc.,1951,73:3818-3820.[14]Yazdi M T ,Arabi H ,Faramarzi M A ,et al.Biotransfor ⁃
mation of hydrocortisone by a natural isolate of Nostoc
muscorum[J].Phytochemistry ,2004,65:2205-2209.
巴斯夫推出新型有机和无机颜料通用分散剂
巴斯夫推出了一款新型高分子量分散剂:Dispex R
Ultra PX 4290。该分散体拥有优异的颜料稳定
性、颜强度和降粘特性。Dispex
R
Ultra PX 4290不仅可以提高颜料填充量，同时还保持了出的流动
性。其他亮点还包括更高的光泽度、防浮性能以及出的絮凝稳定性。Dispex
R
Ultra PX 4290可应用
于水性汽车原厂漆(OEM )、修补漆、工业涂料和木器涂料，以及印刷油墨和粘合剂领域。
(来源:www.basf/cn/zh/media/news-releases/global/2019/10/p-19-363.html )